Mark Sloan n’avait pas de parents très présents lorsqu‘il était enfant. Vivant a New York, il passait tout son temps avec son meilleur ami, Derek Sheperd et sa famille. Il le considérait vraiment comme un frère, et ont fait les études de médecines ensemble. Il décida de se spécialiser en chirurgie plastique et devint très vite le meilleur chirurgien de la cote ouest, au même rang que Derek.
Mais sa relation avec son meilleur ami se dégrada lorsqu’il coucha avec sa femme, Addison. Son meilleur ami était donc parti a New York, et Addison avait fait pareil dans l’espoir de se faire pardonner. Mark ne les rejoint que plus tard, se rendant vraiment compte de la bêtise qu’il avait fait, et parti donc pour retrouver son ami. Le chef Webber lui offrit une place dans son service de chirurgie, ne pouvant pas refuser un médecin avec un tel talent.
Dès son arrivée, Mark s’est lié d’amitié avec la belle Calliope Torres, qui devient très vite sa confidente, ainsi qu’une amie avec qui il couche de temps en temps. Ils se disent tout, et elle est l’une des seule qui arrive a lui faire entendre raison. Au fil du temps, et grâce a ses efforts, Derek accepte de donner une seconde chance a son ami, et maintenant, leur amitié est repartie.
Mark est un collectionneur de femme, et surtout de relations sans lendemain : cela lui causera même des problèmes car après avoir couché avec la quasi-totalité des infirmières de l’hôpital, celles-ci commencèrent a boycotter ses opérations, ce qui ne fut évident pour personne. Mais ce problème semble régler depuis un moment, mais il en a créer un autre.
Mark Sloan a même été amoureux, et en couple avec une jolie brune : Lexie Grey. Cette jeune interne est la demi sœur de Meredith, soit la petite amie de Derek… Connaissant le passé amoureux de Mark, c’est normal que son ami n'ai pas vu cette relation d’un très bon œil. Il devait avoir raison car après deux ruptures difficiles, Mark, toujours amoureux de sa belle brune ne croit plus trop en son avenir amoureux. Il se dit même qu'aller coucher avec sa rouquine comme avant serait plus simple.